精神分裂症(SZ)会阻碍大脑发育，严重损害思想、情感表达以及对现实的感知。大多数研究表明大脑结构和功能异常会产生很大影响，不过目前导致SZ的原因仍不明确。据世界卫生组织报告，全世界近2100万人患有这种脑部疾病，开始受该疾病影响的平均年龄是青年时期，男性18岁，女性25岁，在男性中更为普遍。
SZ自动诊断方法中，神经影像技术具有很大潜力，其中结构性磁共振成像(sMRI)和弥散张量成像提供有关大脑结构的信息，而脑电图(EEG)、脑磁图、功能性MRI、功能性近红外光谱成像提供有关大脑功能的信息。功能性神经影像学方法中，EEG较实用、便宜，以高时间分辨率和适当的空间分辨率记录了大脑电活动，还有多个通道可以长时间记录信号。
应用人工智能(AI)方法的EEG-SZ自动诊断有传统机器学习(ML)和深度学习(DL)，包含：预处理、特征提取和选择、特征分类，其中特征提取是最重要的部分。传统机器学习中，EEG信号中提取的特征主要分为：1.时域、2.频域、3.时频、4.非线性。Siuly等人在在预处理中使用经验模态分解（EMD），从EMD子带中提取各种统计特征，使用集成袋装树法进行分类。Jahmunah分别在特征提取、分类中使用非线性特征和具有径向基函数核的支持向量机（SVM）。Devia提供了基于事件相关场特征的SZ诊断方法，提取了极端随机树 (ERT) 特征，在分类中使用了线性判别分析。Prabhakar提取稳态视觉诱发电位的统计特征，通过k近邻（KNN）进行分类。Shim提供了诊断SZ的新方法，在特征提取中使用传感器级和源级特征，使用Fisher分数进行特征选择，最终使用SVM方法取得理想结果。
传统的机器学习中，为SZ诊断选择合适的特征提取算法是一项艰巨的任务，需要大量信号处理和人工智能领域的知识。为克服这个问题，近年提出基于EEG与DL的方法，在没有深层的情况下提取特征。Shalbaf等人通过EEG信号建立SZ诊断的迁移学习模型，使用ResNet-18模型提取特征，SVM用于分类。一些学者基于EEG研究了卷积网络(CNN)模型在SZ诊断中的作用。CNN-RNN(递归神经网络)模型是重要的DL网络，可通过EEG信号诊断各种脑部疾病，CNN-LSTM(长短期记忆)模型已用于SZ诊断并得到理想结果。
本文将使用多种DL和传统ML方法研究EEG信号的SZ诊断，方法小结见图1。研究使用了波兰华沙精神病学和神经病学研究所的数据集，预处理对EEG进行z分数标准化和L2正则，输入的传统ML模型包括SVM、KNN、决策树(DT)、朴素贝叶斯、随机森林(RF)、ERT、袋装(bagging)法，DL网络包括各种一维(1D)-CNN、LSTM、1D-CNN-LSTM模型，用于执行特征提取与分类。研究将观察九种基于LSTM、1D-CNN、1D-CNN-LSTM的DL方法。本文还概述了几种用于比较的基线处理方法和用于分析、验证模型的统计指标。 本文发表在Frontiers in Neuroinformatics杂志。
图1.研究将观察的模型
2 材料与方法
2.1 数据集
数据集包括14名女性和男性(27.9至28.3岁)的EEG信号，以及14名与患者年龄、性别相匹配的普通人的信号，每次记录15分钟闭眼时的信号。使用标准10-20系统，以250Hz的采样频率进行记录，使用电极包括：Fp1、Fp2、F7、F3、Fz、F4、F8、T3、C3、Cz、C4、T4、T5、P3、Pz、P4、T6、O1和O2。SZ情况和正常情况的EEG示例如图2、图3所示。
图2.SZ患者的EEG案例
图3.普通人的EEG案例
2.2.预处理
19个通道的EEG分为无重叠的25s的帧，每个帧包括6250个点。每个帧都通过Z分数和L2正则处理，这有助于提高传统ML和DL模型的准确性和性能。
2.3.传统机器学习方法
研究观察的传统ML方法包括SVM、KNN、DT、朴素贝叶斯 、RF、ERT和袋装法。
(1)支持向量机
支持向量机(SVM)在高维或无限维空间中构造一个/组超平面(与类的所有数据点距离最大-功能边距)，边距越大，分类器的泛化误差越低。
(2)k近邻
k近邻(KNN)给定一个训练数据集，对新的输入实例，在训练数据集中找到与该实例最邻近的K个实例，这K个实例的多数属于某类，就把该输入实例分类到这个类中。
(3)决策树
决策树(DTs)是监督学习算法，每个样本都有一组属性和一个分类结果，通过学习这些样本得到一个决策树，这个决策树能够对新的数据给出正确分类。
(4)朴素贝叶斯
朴素贝叶斯是监督学习算法，基于贝叶斯定理，假设特征条件之间相互独立，通过已给定的训练集学习从输入到输出的联合概率分布，再基于学习到的模型求出使后验概率最大的输出。
(5)随机森林
随机森林(RF)是袋装法的延展，以DT（决策树）为基学习器，在袋装法的基础上加入随机属性的选择。在基DT的结点可选择输入特征的子集，这使得集成中的每个DT更加不同。
(6)ERT
极端随机树(ERT)与RF一样是几个DT的集成，但ERT在原始训练集上拟合DT，并在选定划分特征后随机选择一个特征值来划分DT。
(7)袋装法
袋装法(Bagging)是集成算法，采用有放回的抽样方法生成训练数据。袋装法将来自多个基学习器的预测值结合，投票或平均形成最终预测。
2.5.深度学习模型
CNN多用于医学信号处理，在时序信号处理上的表现优异。CNN模型具有卷积、池化、全连接(FC)层。在1D-CNN模型中，信号的时间可以被视为空间维度，如2D图像的高/宽。1D-CNN模型被认为是时序处理中RNN模型的重要竞争对手。其计算成本比RNN模型更低。本节提供了三种基于1D-CNN的模型。
(1)1D-CNN第一版
如表1，该模型包括九个不同的层，卷积层有64个3×3维度的过滤器，各种激活函数如 ReLU、Leaky ReLU、seLU用于卷积层，最大池化层用于降低维度，不同速率的dropout层用于防止过拟合，flatten层用于将矩阵转换为向量，密集层用于分类，密集层使用sigmoid函数，用于二进制分类。
(2)1D-CNN第二版
如表2，该模型包括三个卷积层，核大小为2，有四个不同速率的dropout层、一个flatten层、两个dense层。第一个密集层使用ReLU函数，最后一个密集层使用sigmoid函数。
(3)1D-CNN第三版
如表3，该由两个卷积层组成，有一个最大池化层，核大小为2，有不同速率的dropout层，有一个flatten层、两个密集层，密集层的激活函数分别为ReLU和sigmoid型。
表1.1D-CNN第一版
表2.1D-CNN第二版
表3.1D-CNN第三版
2.6. LSTM 模型
循环神经网络(RNN)多用于语音识别、自然语言处理和生物医学信号处理。CNN模型属于前馈神经网络，而RNN加入了反馈层，在时间方向上将前一时刻隐藏层的激活值反馈给下一时刻，与当前时刻的信号输入共同作为当前时刻的输入，共同训练每级的网络，从而使网络具有记忆功能。简单RNN、LSTM和GRU(门控循环单元)是三种重要的RNN模型。这里观察LSTM，包含两个版本，构架信息见表4与表5。第二版在第一版的基础上加入了一个核大小为50的LSTM层，用于比较加入LSTM层对EEG-SZ诊断的影响。
表4.LSTM第一版
表5.LSTM第二版
2.7.CNN-LSTM 模型
CNN-RNN模型中，卷积层用于提取特征并找到局部模式，其输出将应用到RNN层。与RNN相比，卷积层可以更好地提取EEG信号的局部和空间模式，而在RNN中添加卷积层也可以更准确地检查数据。本文观察三个版本的CNN-LSTM，构架信息分别见表6、表7与图4。两个版本的前十层相同，第二版多加入一个密集层和一个dropout层。
表6.CNN-LSTM第一版
表7.CNN-LSTM第二版
图4.CNN-LSTM第二版图示
3.结果
七种传统机器学习模型的结果见表8，机器学习使用scikit-learn库，在2.80GHz的Intel (R) Core (TM) i7-4810MQ CPU中进行。我们还对比了z分数标准化后EEG的机器学习结果。如表8，标准化后的EEG信号使用袋装法获得最高准确度。图5显示了标准化EEG的ML分类算法的ROC曲线。左图为z分数标准化的结果，右图为z分数标准化+L2正则的结果。
表8.传统机器学习各模型的表现
图5.传统机器学习各模型ROC曲线
三个CNN、两个LSTM和两个CNN-LSTM网络的表现使用Keras库分析，在GPU NVidia RTX2080 Ti中进行。最终选择的batch大小和网络超参数值见表9。使用不同激活函数（Leaky ReLU、seLU、ReLU），以及z分数、z分数+L2处理的结果见表10-12。为避免过拟合，我们应用两种正则方法，即Dropout和权重正则化。每个卷积层和LSTM层之后使用的dropout值为0.5，密集层之后使用的dropout值为0.25。架构的所有卷积层、LSTM层和密集层都使用权重正则化，用0.01的L2正则化。使用Leaky ReLU函数时，信号z分数+L2处理后输入CNN-LSTM第二版的准确率最高；使用seLU函数时，z分数标准化的LSTM第二版准确率最高；使用ReLU函数时，信号z分数+L2处理后输入CNN-LSTM第二版的准确率最高。表9.深度学习网络的参数值选择
表10.使用Leaky ReLU函数的深度学习模型性能
表11.使用seLU函数的深度学习模型性能
表12.使用ReLU函数的深度学习模型性能
使用ReLU激活函数的DL模型的ROC曲线见图6，左侧是使用z分数+L2处理的结果，右侧是使用z分数标准化的结果。使用ReLU函数，z分数标准化后的CNN-LSTM学习曲线见图7，z分数+L2处理后的CNN-LSTM学习曲线见图8。
图6.使用ReLU激活函数的DL模型ROC曲线
图7.使用ReLU函数的z分数标准化后CNN-LSTM学习曲线
图8.使用ReLU函数的z分数+L2处理后CNN-LSTM学习曲线
本文研究的所有DL和传统ML方法中，13层CNN-LSTM模型具有最高的准确性和效率。本研究首次研究了该模型的层数、激活函数的选择，并同时使用z分数和L2正则处理信号。图9显示了z分数标准化后使用不同激活函数的DL模型的性能。图10显示了z分数+L2处理后使用不同激活函数的DL模型的性能。与其他方法相比，z分数+L2正则处理后CNN-LSTM第二版的表现最佳。
图9.z分数标准化后不同激活函数的DL模型性能
图10.z分数+L2处理后不同激活函数的DL模型性能
4.研究限制
1.用于SZ诊断的EEG数据集包含病例有限，这使得通过EEG信号和DL模型进行SZ诊断具有挑战性。
2.本研究中的数据集不用于确定疾病的严重程度，仅用于诊断疾病，且不适合预后或早期诊断。
3.分类器没有单独设计和比较不同年龄和性别。
4.分类器属于二元分类，未来可以通过添加相似症状的脑疾病类别来进行多元分类。
5.结论、讨论、未来工作
领域内针对SZ诊断提出了各种基于EEG信号的人工智能诊断方法，包括传统ML以及DL模型。本研究的数据集由14名正常人和14名SZ患者的EEG数据组成，采样频率为250Hz，预处理步骤中将脑电信号分为25秒的帧，之后通过z分数或z分数-L2进行EEG信号处理，每一帧EEG信号大小为19×6250。
本文观察的传统ML方法包括：SVM、KNN、DT、朴素贝叶斯、RF、ERT和袋装法。z分数标准化EEG信号输入袋装法模型获得最高准确度，为%81.22±1.74。
本文提出的DL方法包括三个1D-CNN、两个LSTM、两个1D-CNN-LSTM网络，使用激活函数Leaky ReLU、seLU或ReLU实现。13层、z分数+L2正则处理、使用ReLU激活函数的1D-CNN-LSTM可以获得%99.25 ± 0.25的最高准确度。该模型在本研究中首次提出，表13显示了这个1D-CNN-LSTM模型与先前EEG-SZ诊断研究提出模型的对比。如表13所示，本研究提出的模型可以获得更高的准确性。该模型可以在专用软硬件平台上实现，通过EEG信号进行快速SZ诊断，可作为医院的辅助诊断方法。
表13.本研究1D-CNN-LSTM模型与其他EEG -SZ诊断模型的对比
EEG-SZ诊断的未来工作包含：
1.将CNN-AE模型用于EEG-SZ诊断。先前研究表明，CNN-AE模型基于EEG信号诊断神经疾病非常有效。
2.为不同年龄、性别群体提供基于DL的分类模型。
3.结合传统ML和DL模型进行SZ诊断。先从EEG信号中提取不同的非线性特征，然后通过DL模型从原始EEG中提取特征，最终将人工和DL特征结合起来进行分类。
4.基于深度学习的图模型(graph model)是诊断脑部疾病的新领域之一，未来工作可以使用基于DL的图模型进行EEG-SZ诊断。
