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一文读懂相分离（图文详解）

2023-05-16

目录

什么是相分离？

相分离的原理

相分离的分子功能

生物信息中的相分离

一、什么是相分离？

相分离 (phase separation) 本身是一个物理化学概念，二元或多元混合物会在一定的条件下分离为不同的相。

生活中可以见到水上漂浮的油滴，就是一种相分离现象。一共两种相，即水和油，由于都是液体，也叫液液相分离（LLPS，liquid-liquid phase separation）。

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回顾下我们幼儿园学过的知识：

生物进化过程中，在细胞内会用膜分割一些执行特定生物学功能的空间，称为有膜细胞器，这其中就有我们熟悉的线粒体，高尔基体等。

这样的好处是方便构建特定反应体系和反应环境，并避免膜内蛋白或反应物质影响外界环境。比如，线粒体的细胞色素 C 如果释放到胞质内，将导致细胞凋亡。

最为神秘的就是无膜细胞器，无膜细胞器在一些研究中也叫液滴（liquid droplet）或者是液态凝聚体（liquid condensates）。

它们在没有膜的束缚下，可以形成与外界环境隔离的稳定反应空间，并可以发生频繁物质交换。

下图中展示了目前大家已发现的部分无膜细胞器。

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无膜细胞器是如何形成的？这是一个困扰大家许久的问题，谁也没有想到事情的转机出现在两位研究生身上。

David Courson 和 Lindsay Moore 暑期在马萨诸塞州伍兹霍尔海洋生物实验室学习显微镜的操作。导师 Hyman 给他们布置的课题是观察线虫卵中RNA和P颗粒的形成。

在实验中，他们观察到 P 颗粒类似于游走在细胞质内的液滴，会互相碰撞，融合。

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2009 年，Hyman 团队通过 P 颗粒液体的特性，证明了相分离的形成。作者认为在细胞内部相分离可以让细胞内特定分子聚集，随后在繁杂的细胞内环境中形成一片特定反应的净土。这一观点为生命科学研究提供了崭新的思路。

Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation

随后，Michael Rosen 和 Steven McKnight 团队分别研究了蛋白质和 RNA 分子在细胞内的相分离现象。重要的是，他们通过生化手段实现了在体外重现体内相分离现象，从而降低了大家相分离实验难度。

Phase transitions in the assembly of multivalent signalling proteins

Cell-free Formation of RNA Granules: Low Complexity Sequence Domains Form Dynamic Fibers within Hydrogels

这些开创性研究促使细胞内液液相分离成为新的研究热点。

二、相分离的原理

液液相分离高度依赖溶液内容物，物化性质和环境。如温度，生物大分子浓度，盐离子浓度，pH 等。

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如上图，系统在两相状态，一般分为轻相（C = CL）和稠相（ c = CD），

极端条件下，只能形成图中 1，5 的单相状态，也就是只有轻相（light phase），稠相（dense phase）。

不同的条件下，可以形成图中 2，3，4 这几种两相状态，并可以根据条件互相转换。

需要注意的是相分离是一种高度动态的现象。

除了上述常见的液滴状态，液液相分离可能转变为凝胶状态，并且该状态不可逆转。比如，阿尔兹海默症等体内形成的amyloid-like fibers的形成可能与之相关。

异常的液-固相分离也会导致的渐冻人症。在体外实验中，FUS 朊病毒样蛋白会与其他分子形成小液滴，并逐步增加液滴粘稠度，最终形成固相，导致病变。

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三、相分离的分子功能

目前已知的分子功能：

  • 用于快速传递、自适应和可逆响应，比如热胁迫适应性反应
  • 缓存细胞内的蛋白质浓度
  • 局部凝聚反应分子，如形成细胞骨架结构和成核
  • 隔离反应分子以防止或抑制生化反应
  • 介导蛋白质定位
  • 塑造细胞结构（如膜）的机械力，从而影响细胞形态
  • 形成物理化学和机械过滤结构，如核孔的孔径还由凝聚物分子数决定

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四、生物信息中的相分离

现在认为影响相分离的力，包含多价阳离子-π、π-π、电荷相互作用和疏水效应等，这些特征与相分离能力有关。

对于蛋白质，以多个折叠构成结构域的蛋白质（如 SH3 结构域）与含有内部无序区（IDR）的蛋白质会相互作用。因此，利用生物序列，化合价以及结构特征，可以预测蛋白的相分离能力和饱和浓度。

其中，IDR 是相分离蛋白中一种常见的结构域。在其一级序列中的疏水氨基酸会调控相分离中的浓度，而带电氨基酸又会影响凝聚物的出现。因此，可以通过一级序列推断蛋白质相分离能力，相变临界浓度等。

对于 RNA，含有 IDR 区域的蛋白质会有 RNA 结合结构域，RNA 也会有蛋白质结合序列。利用 RNA 与 蛋白质的结合特征也可以预测相分离能力。

根据上述理论也提出了一些相分离的研究工具：

  • PhaSepDB（http://db.phasep.pro/）：相分离相关蛋白数据库
  • RNAPhaSep（http://www.rnaphasep.cn/）：相分离相关RNA数据库
  • Pi-Pipredictor: 利用 pi-pi contacts 预测相分离
  • ZipperDB: 利用 fibril-forming 片段预测相分离
  • …

参考

  1. Alberti,S., Gladfelter,A. and Mittag,T. (2019) Considerations and Challenges in Studying Liquid-Liquid Phase Separation and Biomolecular Condensates. Cell, 176, 419–434.

  2. Banani,S.F., Lee,H.O., Hyman,A.A. and Rosen,M.K. (2017) Biomolecular condensates: organizers of cellular biochemistry. Nat Rev Mol Cell Biol, 18, 285–298.

  3. Patel,A., Lee,H.O., Jawerth,L., Maharana,S., Jahnel,M., Hein,M.Y., Stoynov,S., Mahamid,J., Saha,S., Franzmann,T.M., et al. (2015) A Liquid-to-Solid Phase Transition of the ALS Protein FUS Accelerated by Disease Mutation. Cell, 162, 1066–1077.

  4. Kato,M., Han,T.W., Xie,S., Shi,K., Du,X., Wu,L.C., Mirzaei,H., Goldsmith,E.J., Longgood,J., Pei,J., et al. (2012) Cell-free Formation of RNA Granules: Low Complexity Sequence Domains Form Dynamic Fibers within Hydrogels. Cell, 149, 753–767.

  5. Kato,M., Han,T.W., Xie,S., Shi,K., Du,X., Wu,L.C., Mirzaei,H., Goldsmith,E.J., Longgood,J., Pei,J., et al. (2012) Cell-free formation of RNA granules: low complexity sequence domains form dynamic fibers within hydrogels. Cell, 149, 753–767.

  6. Li,P., Banjade,S., Cheng,H.-C., Kim,S., Chen,B., Guo,L., Llaguno,M., Hollingsworth,J.V., King,D.S., Banani,S.F., et al. (2012) Phase transitions in the assembly of multivalent signalling proteins. Nature, 483, 336–340.

  7. Brangwynne,C.P., Eckmann,C.R., Courson,D.S., Rybarska,A., Hoege,C., Gharakhani,J., Jülicher,F. and Hyman,A.A. (2009) Germline P Granules Are Liquid Droplets That Localize by Controlled Dissolution/Condensation. Science, 324, 1729–1732.

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