导语
最常见的两种细胞死亡形式是 坏死和凋亡 。随着研究的不断深入，研究者发现了其他细胞死亡方式，如细胞自噬、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡等。其中，细胞自噬是一种程序性的细胞死亡，可以消除过度错误折叠的蛋白和受损的细胞器。而铁死亡是 铁依赖性的、非细胞凋亡性的细胞死亡形式 ，以 脂质活性氧堆积 为特点。在高糖浓度和高浓度刺激后，细胞中会产生过量的活性氧（ROS），可导致ROS的过度积累，最终这个持续的氧化应激引发糖尿病。ROS的积累会促进细胞自噬依赖性死亡，而细胞发生铁死亡时，也会有ROS的积累，脂质过氧化，线粒体外膜破裂等表现。可见，细胞的自噬与铁死亡之间存在着微妙的关系。然而这种关系目前尚未有清楚的解释。那么， 细胞自噬与铁死亡之间存在着怎样的相互联系和潜在机制呢 ？
论文信息
最近，中国农业大学的王军军教授在Journal of cellular physiology发表了一篇题为《SIRT3 deficiency is resistant to autophagy‐dependent ferroptosis by inhibiting the AMPK/mTOR pathwayand promoting GPX4 levels》的文章，报道了Sirt3沉默可以通过 阻止AMPK/mTOR通路并促进GPX4的表达 来抑制自噬依赖性铁死亡。对自噬和铁死亡的相互关系做出了新的阐述。
研究发现
1.高糖处理的HTR8/Svneo和pTr2细胞Sirt3的表达增多， Sirt3的过表达 ，引起铁死亡并促进自噬的激活。
2.利用 western blot 来检测在Sirt3沉默时，AMPK是否被激活，发现AMPK磷酸化的表达降低，同时mTORC1的活性增加，通过 对自噬关键调控蛋白的检测 ，发现此时自噬受到抑制（图1）。
图1. Sirt3通过调节AMPK表达抑制自噬
3.当 AMPK被抑制时 ，会降低Sirt3导致的铁死亡。
4.当Sirt3沉默时，通过 GPX4 的蛋白表达增多 来抑制高糖诱发的细胞铁死亡（图2）。
图2. Sirt3沉默时，GPX4过表达
Sirt3激活 是细胞调整能量代谢的模式的一个重要机制，在细胞对代谢应激的适应性反应中有重要的作用。在本研究中，将人和动物的滋养细胞暴露于 高糖环 境中，显著降低细胞活力， 引发细胞内ROS的聚集，导致细胞发生铁死亡 。而Sirt3 可以通过调节AMPK的磷酸化，从而抑制mTOR活性来保护细胞，这与自噬的机制相一致，同时Sirt3沉默时显著降低了LC3B-II的积累和beclin1蛋白质表达，暗示Sirt3在自噬的调节过程中具有关键作用。另外， 溶酶体功能障碍 和 不受控制或不适当的自噬 参与铁死亡中的铁代谢障碍。另外有研究表明，AMPK在介导铁死亡中会引起 beclin1磷酸化， 这表明Sirt3通过激活 AMPK-mTOR 通路来诱导自噬，自噬被激活，导致脂质过氧化和铁积累，又诱导细胞发生铁死亡。同时Sirt3沉默时通过GPX4表达的增加来抑制铁死亡。综上所述Sirt3沉默通过 抑制 AMPK/mTOR 通路 和 增加 GPX4 水平 来抑制高糖诱导的滋养细胞的自噬依赖性铁死亡（图3）。
图3. 自噬依赖性铁死亡的信号通路
更多的研究也表明，自噬和铁死亡之间存在相互联系， 铁死亡的激活依赖于自噬的诱导 ，而 铁死亡调节蛋白 也可能参与调控自噬。
论文总结
该实验研究证明了 滋养层细胞在高糖处理后导致Sirt3 蛋白水平上调 ，这反过来通过激活自噬加剧了诱导铁死亡的化合物引发的铁死亡。并且Sirt3的过表达可以通过激活 AMPK-mTOR 途径引发自噬激活，促进铁积累和脂质过氧化，诱导铁死亡。同时， Sirt3 沉默时通过调节 GPX4 水平抑制铁死亡 。因此，Sirt3沉默对高糖环境下Erastin诱导的滋养细胞自噬依赖性铁死亡有抑制作用，且通过抑制 MPK/mTOR 通路和增加 GPX4蛋白表达水平来实现。 铁死亡和自噬之间的这种相爱相杀，为今后细胞死亡提供了新的研究方向和新的理论 。
文献链接
Dandan Han, Lili Jiang, Xiaolong Gu, Shimeng Huang, Jiaman Pang, Yujun Wu, Jingdong Yin, Junjun Wang. SIRT3 deficiency is resistant to autophagy-dependent ferroptosis by inhibiting the AMPK/mTOR pathway and promoting GPX4 levels. Journal of cellular physiology 2020, 235(11):8839-8851. DOI: 10.1002/jcp.29727.
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